由甘氨酸酯希夫碱合成光学活性α-氨基酸衍生物的研究进展
时间：2021-04-28 12:40:40 来源：星星阅读网 本文已影响 人 
摘 要二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯1的不对称烷基化反应是合成α-氨基酸衍生物的有效途径。本文对近年来用于化合物1与溴苄对映选择性烷基化的季铵盐类相转移催化剂类型和催化效果进行归纳。
关键词二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯；季铵盐；相转移催化；烷基化
中图分类号O643文献标识码A文章编号1673-9671-(2011)062-0205-02
相转移催化反应是近年来新兴起的应用于非均相反应的有机合成方法，它通过自身阳离子的表面活化作用，可以使非均相转化为均相反应，加快反应速率，缓和反应条件，简化操作过程，减少副反应，提高选择性，不论是实验室还是工业生产都很适用，得到了人们越来越多的关注、研究与应用。季铵盐相转移催化剂由于其毒性小、成本相对低廉、反应适用性强及制备方法相对简单而成为盐类相转移催化及中最常见的一类。目前，在不对称合成领域众所周知的为金鸡纳碱衍生的季铵盐手性相转移催化剂和具有C2对称的联萘基手性螺型相转移催化剂。
二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯（1）的对映选择性烷基化反应已被广泛用于评价各种催化剂催化效率的基准反应，通过此反应可发展一种合成光学活性α-氨基酸及其衍生物的有效途径。本文以化合物1与溴苄的对映选择性烷基化为参考反应，对现有成功用于该类反应的常见季铵盐类型和催化效果予以简单的介绍。
1金鸡纳生物碱类
这一类手性季铵盐催化剂按催化产物构型可分为两组。一组为辛可宁或奎宁丁衍生的季铵盐，催化烷基化产物的构型为R；另外一组为辛可宁丁或奎宁衍生的季铵盐，催化烷基化产物的构型为S。目前，为优化烷基化反应的对映选择性，可在金鸡纳生物碱的三个主要位置进行变化或修饰。①在金鸡纳生物碱的叔胺氮原子处进行烷基化；②对金鸡纳生物碱9-羟基进行氧烷基化反应；③对金鸡纳生物碱烯基侧链进行修饰，即保留金鸡纳生物碱烯基侧链，或者将烯基侧链还原为乙基。
1989年，O"Donnell等人首次利用“第一代催化剂”N-苄基辛可宁氯化物成功实现了化合物1与溴苄的不对称烷基化反应。尽管所获得的对映选择性一般（66% ee），但是可通过对映体超量化合物重结晶获得很好的光学纯度（> 99% ee）。1994年，该课题组现场制备了O-烯丙基化的辛可宁季铵盐，该催化剂催化烷基化反应的对映选择性有很大程度的提高（81% ee），这种含O-烯丙基基团的催化剂被认为是“第二代催化剂”。1997年，Lygo和Corey研究组分别独立的报道了“第三代催化剂”，这一代催化剂包括含游离羟基的N-（9-蒽甲基）溴化金鸡纳碱或O-烯丙基-N-（9-蒽甲基）溴化金鸡纳碱。近来，GSK集团公司已将O-烯丙基-N-（9-蒽甲基）溴化辛可宁丁成功应用于不对称合成4-氟-β-（4-氟苯基）-L-苯丙氨酸。此反应可以达到公斤级产物（ee=99 %），该催化反应是相转移催化应用于工业合成上的一个成功案例。Park与Jew研究组则利用10， 11-二氢溴化辛可宁丁衍生物催化基准反应，在5 mol%催化剂的作用下可获得优异的对映选择性（96% ee）。第四军医大张生勇对第三代催化剂氮上的烃基进一步改良，将原来的9-蒽基换为苯并咪唑-2-基或苯并三唑-1-基，后者可获得优异的选择性（ee>99 %）。
链接基团为苯基、萘基和蒽基的双季铵盐及三季铵盐金鸡纳生物碱在催化基准反应中常表现出比相应的单季铵盐更高的活性和选择性。这类催化剂中值得一提的是Park、Jew及Nájera研究组的工作。催化剂2（图1）可高效实现对映选择性烷基化反应（1 mol%，97% ee）。
2含手性联萘的季铵盐类
与金鸡纳生物碱催化剂相比，手性联萘季铵盐在用量较少的情况下（通常为1 mol%）就可使烷基化反应顺利完成。Maruoka课题组对这类季铵盐相转移催化剂的发现和发展做出了重要贡献。1999年，该研究组分别由市售的（S）-或（R）-1，1′-联-2-萘酚设计合成了一系列新型具有C2对称且具有结构刚性的手性螺环类季铵盐类相转移催化剂3（图2）。该课题组总结出在联萘基结构的3，3′位引入相应的芳香取代基是各类反应获得优异对映选择性起着关键性的作用。而且，引入的芳香取代基数目和位置对反应的对映选择性也有很大的影响。引入两个芳香取代基的联萘季铵盐催化反应对映选择性要优于单芳香取代的联萘季铵盐；而具有C2对称（R1=R2，R3=R4）的双芳香取代的联萘季铵盐对烷基化反应对映选择性的影响要大于非C2对称（R1≠R2，R3≠R4）的双芳香取代的联萘季铵盐。为了提高其对反应的对映选择性影响，Maruoka课题组还研究了在催化剂2的4，4"，6，6′位分别引入芳基、三烷基硅基及多氟取代基。结果表明，催化剂3b（R1=R2=R3=R4=H， R5=R6=SiMe2Oct）在基准反应中可获得优异的催化结果（ee=99%）。Maruoka课题组还通过在催化剂3中加入18-冠-6作为共催化剂，在催化剂很大程度上减少的同时获得了更高的对映选择性（0.05 mol%，98% ee）。Maruoka课题组还设计了具有柔性直链烷基的手性季铵盐溴化物4（图2），这类催化剂在很少计量的情况下就可获得优异的对映选择性（1 mol%， >99% ee； 0.01 mol%， 98% ee）。
图1代表性双季铵盐结构
图2联萘季铵盐结构
图3酒石酸衍生季铵盐结构
3酒石酸衍生的季铵盐类
在研究和开发金鸡纳类相转移催化剂的早起阶段，这类催化剂在结构修饰方面存在困难，致使其在提高反应活性和选择性方面存在着一定的局限性。为了解决这一问题，Shibasaki研究组设计和开发了酒石酸衍生的双手性中心季铵盐类相转移催化剂5（图3），这类催化剂的结构中存在缩酮取代基（R1， R2）及芳基（Ar）可供修饰。催化剂5
（R1=t-Bu， R2=Me， Ar=p-OCH3-C6H4，X=I）在基准反应中的对映选择性可以达到94%，这个结果与当时新兴发展的“第三代”金鸡纳生物碱季铵盐类的催化效果相当。此外，Shibasaki课题组还首次发现季铵盐的阴离子对反应的活性和选择性有很大的影响。Nagasawa课题组开发了由酒石酸衍生的具有C2对称的手性五元环胍类季铵盐相转移催化剂，该类催化剂的设计是基于胍的双氢键作用实现反应的活性与选择性。
4其它类型的季铵盐相转移催化剂
这类催化剂中主要包括Sasai课题组设计的具有双螺铵盐结构的相转移催化剂（95% ee），Lygo课题组研发的含手性α-甲基萘胺及联苯结构的季铵盐（97% ee），Takabe与Mase课题组制备的具有C3对称的氨基手性相转移催化剂（58% ee）。
5小结
手性相转移催化研究无疑是不对称有机催化的热门研究领域。金鸡纳生物碱季铵盐、（类）联萘衍生的季铵盐及由酒石酸衍生的季铵盐在手性相转移催化领域得到广泛的应用并取得了令人瞩目的催化结果。与此同时，现有催化剂也都或多或少的存在局限性，这就促使发展一些新型催化剂结构以发展相转移催化体系概念，扩大不对称相转移催化在现代有机合成的实际应用。手性相转移催化的发展将为建立真正意义上的可持续发展化学打下坚实的基石。
注：本文为国家大学生创新性实验计划（No.091075507）资助项目。
参考文献
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作者简介
公亚龙（1988—），男，大学在读本科生。
黄艳（1976—），女，副教授。
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